Un nuovo approccio alla produzione in continuo

Le tecnologie per produrre in continuo farmaci solidi vengono sempre più spesso utilizzate dei produttori, perché presentano molti vantaggi rispetto alle tradizionali produzioni a batch discontinuo. Caratteristica della piattaforma Xelum di Bosch Packaging Technology è che dosa ingredienti attivi ed eccipienti come masse discrete e non come flusso di massa continuo.

 di Fritz-Martin Scholz(*)

(*) Product Manager di Bosch Packaging Technology (FritzMartin.Scholz@bosch.com)

Gli impianti produttivi che vedremo nei prossimi anni devono funzionare in modo efficiente, essere di facile utilizzo e soddisfare i requisiti tipici dell’industria farmaceutica. Per forme di dosaggio per farmaci in forma solida per via orale (OSD, oral solid dosage), sta aumentando il numero di impianti che lavorano in continuo. In realtà le cose si possono vedere da diversi punti di vista.

I farmaci in forma solida che si assumono per via orale (OSD, oral solid dosage) come compresse, capsule e bustine costituiscono circa il 60% del mercato totale dei prodotti farmaceutici. Nonostante lo sviluppo di nuovi farmaci biologici liquidi e farmaci parenterali, i prodotti OSD continueranno a svolgere un ruolo importante nel mercato farmaceutico globale anche nei prossimi anni.

L’aumento della pressione dei costi e le esigenze di alta qualità richiedono processi efficienti, modulari e flessibili. La tendenza verso farmaci high potency (ovvero a più alta attività farmacologica) e più personalizzati avrà un’influenza importante sui requisiti di produzione e di processo. Sarà sempre più richiesta una produzione flessibile di piccole quantità di prodotto, che possa essere messo sul mercato con il minor tempo possibile.

Per la produzione di lotti OSD, l’industria farmaceutica utilizza solitamente processi di produzione ormai consolidati da decenni. Si tratta di processi che sono già stati ottimizzati e offrono poche opportunità di ulteriori miglioramenti significativi in termini di efficienza. Di conseguenza, i produttori farmaceutici di grandi e medie dimensioni negli ultimi anni hanno rivolto la loro attenzione alla produzione continua. Anche i produttori di farmaci generici e i conctract manufacturer stanno sviluppando un crescente interesse per l’elaborazione continua, tecnica a lungo utilizzata nell’industria chimica.

In questo contesto, è in atto un cambiamento di paradigma per i produttori di farmaci, che porterà cambiamenti fondamentali nei prossimi anni sia in termini di infrastrutture sia a livello del processo produttivo.

Dalla produzione batch a quella continua

Nella produzione a batch una quantità prestabilita di materie prime viene immessa nel sistema all’inizio di un determinato lotto e rimossa alla fine di ogni fase del processo, determinando operazioni di carico e scarico che non hanno in sé alcun valore aggiunto, con fasi di stoccaggio intermedio , impianti più grandi e costi energetici più elevati. Al contrario, nella produzione in continuo, l’alimentazione dei materiali di partenza e la rimozione del prodotto finito avvengono simultaneamente.

Le fasi di produzione, tipicamente separate, nel continuous manufacturing si susseguono una dopo l’altra, senza interruzioni, con tempi di produzione più brevi, senza stoccaggio intermedio, impianti più piccoli, costi di produzione inferiori e maggiore flessibilità. Il volume di produzione viene controllato direttamente dal  tempo di produzione. Anche i costi di sviluppo diminuiscono, man mano che il dimensionamento diventa obsoleto, riducendo i tempi di sviluppo e l’utilizzo dell’API. Inoltre, il monitoraggio del processo garantisce una qualità del prodotto costantemente elevata.

Lo stato dell’arte

La produzione continua non è una novità nell’industria farmaceutica. Anche nella produzione a batch, alcune fasi di lavorazione sono continue, ad esempio la granulazione a secco con rulli compattatori o la pastigliatura. Altri processi (ad es. il dosaggio, la miscelazione e la granulazione a umido) vengono eseguiti in lotti e devono essere modificati per la produzione continua.

Gli attuali sistemi di produzione continua per la granulazione a umido si basano solitamente su granulatori a doppia vite in continuo. La successiva essiccazione nel letto fluido di solito avviene confezione per confezione in camere separate, il che tra l’altro consente di controllare il tempo di permanenza, in modo che ogni particella riceva la stessa quantità di energia di essiccazione.

Le sfide future

La sfida più grande quando si tratta di sistemi di produzione continua è il dosaggio preciso dei materiali di partenza. Gli ingredienti attivi e gli eccipienti devono essere dosati in continuo con una portata di massa costante di milligrammi al secondo. Poiché tutti i sistemi di dosaggio disponibili mostrano fluttuazioni nel tempo alla portata massica ottenibile, è obbligatorio verificare la quantità di principio attivo online utilizzando la tecnologia analitica di processo (PAT). La miscelazione a posteriori è l’unico modo per compensare queste fluttuazioni, che a sua volta amplia la distribuzione del tempo di residenza del prodotto nel sistema, rendendo più difficile la tracciabilità. Inoltre, il sistema richiede una fase di avvio prima che venga raggiunto lo stato stazionario, con conseguenti perdite di prodotto nella fase di avvio e di arresto.

Le caratteristiche mutevoli di un granulatore a doppia vite rappresentano un’ulteriore sfida rispetto all’elaborazione in batch, poiché la densità del granulato è diversa e spesso ha una distribuzione bimodale delle dimensioni delle particelle. Ciò potrebbe causare fenomeni di segregazione, che possono, in determinate circostanze, avere un effetto negativo sulle proprietà della pastiglia o compressa finale: si tratta di un fenomeno da considerare quando si trasferiscono le tecnologie. Comunque, nella produzione continua ci sono ampi spazi per ottimizzare il processo., Bosch Packaging Technology sta studiando processi e sistemi in grado di superare queste sfide Il risultato è la nuova piattaforma Xelum presentata in anteprima allo scorso Interpack 2017 a Düsseldorf.

Ridurre la complessità

Caratteristica della piattaforma Xelum di Bosch è che dosa ingredienti attivi ed eccipienti come masse discrete e non come flusso di massa continuo. Ciò significa che anche la più piccola quantità di principio attivo può essere dosata con precisione. Il sistema dosa e miscela singoli ‘pacchetti’, i cosiddetti X-keys, passo dopo passo, che attraversano in modo continuo la catena del processo e vengono rimossi successivamente. In questo modo è possibile ridurre non solo la complessità del processo, ma anche la suscettibilità al guasto del sistema, aumentando la precisione e la qualità del prodotto finale.

Allo stesso tempo, le misurazioni necessarie degli attributi di qualità critici possono essere eseguite più facilmente, in parte utilizzando sensori in condizioni più soft. Il sistema Xelum non richiede uno stato stazionario – e nessun tempo di avvio – permettendo di ridurre al minimo le perdite di avvio e arresto. Tutti i materiali di partenza possono essere rintracciati nella linea di produzione e possono essere chiaramente abbinati alla forma di dosaggio finale, poiché la miscelazione posteriore avviene solo all’interno di ogni X-key.

Vantaggi della tecnologia a letto fluido

La piattaforma Xelum ha un altro vantaggio decisivo: mentre la maggior parte dei sistemi disponibili sul mercato utilizzano granulatori a doppia vite, il sistema Xelum si basa su processori a letto fluido, basati su una tecnologia collaudata sviluppata dalla controllata Hüttlin. Nel letto fluido, la granulazione e l’essiccazione avvengono nella stessa camera di processo: questo elimina la necessità di trasferire granulato bagnato, il che a sua volta ha un effetto positivo sull’affidabilità del sistema. Con la granulazione a letto fluido, i produttori farmaceutici ottengono i granulati con le caratteristiche desiderate, compresa la distribuzione unimodale delle dimensioni delle particelle, nonché eccellenti proprietà di flusso e compresse combinate con rese produttive più elevate.

L’utilizzo di un processo di granulazione a letto fluido collaudato per i prodotti esistenti significa che non è necessario un trasferimento di tecnologia, il che riduce significativamente lo sforzo di passare all’elaborazione in continuo. Lo stesso principio di dosaggio come massa discreta si applica anche alla fase esterna. Nella fase di elaborazione finale, la compressa viene prodotta nella piattaforma integrata Xelum. Il collegamento ai controlli di linea e il controllo dell’altezza di riempimento flessibile assicurano un funzionamento regolare. Gli ugelli posizionati in modo ottimale per il washing-in-place (WIP) assicurano che il sistema possa essere pulito in breve tempo e in gran parte automatizzato.

Una misura per il futuro

Il trasferimento dei processi dal laboratorio alla produzione è spesso una sfida per i produttori farmaceutici quando si tratta di processi batch tradizionali così come il processi di . Grazie all’elaborazione continua, questa fase intrinsecamente rischiosa e critica nel tempo viene eliminata nel sistema Xelum. I nuovi prodotti possono essere sviluppati utilizzando attrezzature di ricerca e sviluppo adeguate o con la funzione DoE (Design of Experiments) integrata nel sistema Xelum, che dispone di un software con le stesse funzioni di supporto utilizzate nell’automazione sui vari test effettuati.

Una cosa è certa: nella produzione di OSD, la produzione continua assumerà un ruolo importante e andrà ad affiancarsi alla produzione a batch discontinui. La decisione del tipo di modalità da adottare va presa a seconda del tipo di prodotto. Tuttavia, è anche certo che non esiste un solo processo continuo, ma molti processi contini diversi..

Con la piattaforma Xelum, Bosch Packaging Technology ha sviluppato un’alternativa economica pronta per il settore 4.0 per la produzione continua di moduli OSD. Per essere preparati per le esigenze future, la piattaforma viene costantemente perfezionata. Quindi non si limita alla granulazione a umido e alla produzione di compresse, ma è anche concepito per altre applicazioni come la compressione diretta.

www.boschpackaging.com.